Sindrom prevremene menopauze

Sindrom prevremene menopauze
Specijalnosti	ginekologija
[uredi na Vikipodacima]

Sindrom prevremene menopauze ili primarna insuficijencija jajnika (engl. primary ovarian insufficiency, POI), je period u reproduktivnom životu žene koji se karakteriše skraćenom dužinom menstrualnog ciklusa žene, pre navršene 40. godine života.^[1] Razlog za to je kratka folikularna faza, koja nastaje kao posledica povećanja koncentracije folukulostimulirajućeg hormona (akronim FSH) u serumu, i pada nivoa inhibina (najboljeg indikatoar broja preostalih folikula u jajnicima) u serumu zbog smanjenja broja primordijalnih folikula u ovarijumu.^[2]

U periodu prmenopauze oko 40% ciklusa je bez ovulacije. Odgovor hipofize na smanjenu produkciju oba ovarijalna hormona je porast gonadotropina. Visoki nivoi gonadotropini vrše stimulaciju folikula, i dovode do drastičnog povećanje atrezije folikula jajnika. Prema tome značajno smanjenje broja folikula, glavni je razlog gubitka reaktivnosti ovarijuma na gonadotropine, i uvod u sindrom prevremene menopauze.^[3]^[4]^[5]

Medicinski ili naučni nazivi

Sindrom prevremene menopauze — Primarna insuficijencija jajnika — Prerana menopauza — Prerano zatajenje jajnika — Hipofunkcija jajnika — Hipergonadotropni hipogonadizam.^[6]

Istorija

Fuller Albright i saradnici su 1942. godine prijavili sindrom sa amenorejom, nedostatkom estrogena, nivoima FSH u menopauzi i niskim rastom. Oni su koristili termin "primarna insuficijencija jajnika" da bi razlikovali POI od insuficijencije jajnika koja je sekundarna nakon primarnog otkazivanja FSH hipofize i drugih hormonskih sekrecija..^[7]^[8] POI je opisan kao tačniji i manje stigmatizirajući termin od preranog otkazivanja jajnika ili preuranjena menopauza.

Poglavlje 28 ranog dela dinastije Ćing Fù Qīngzhǔ Nǚkē (《傅青主女科》Fù Qīngzhǔ's Gynecology) opisuje uzrok i odgovarajući tretman za preuranjenu menopauzu.. 年未老经水断 (niánwèilǎo jīngshuǐduàn) navodi da još nije star, prekid menstrualne vode.^[9]

Epidemiologija

Učestalost

u Sjedinjenim Američkim Državama sindrom prevremene menopauze javlja se kod otprilike 1% žena,^[10] sa procenjenom incidencijom:

1 slučaj na 1.000 žena starosti od 30 godina,
1 slučaj na 250 žena starosti od 35 godina,
1 slučaj na 100 žena u starosti od 40 godina.

Otprilike 10-28% žena s primarnom amenorejom i 4 -18% sa sekundarnom amenorejom ima sindrom prevremene menopauze.

Smrtnost / morbiditet

Dugoročne studije za praćenje i procenu utiecaja sindroma prevremene menopauze na stopu smrtnosti u starijoj dobi nisu adekvatno sprovedene.^[11] U istraživanju na 19.000 žena starosti od 25 do 100 godina, pokazala su porast smrtnosti od svih uzroka kod žena koje su imale insuficijenciju jajnika pe 40. godine (odnos verovatnoće prilagođen starosti od 2,14 [95% IZ, 1,15-3,99]) i smrtnost od moždanog udara (odnos koeficijenta 3,07 [95% CI, 1,34-7,03]).^[12]

Nekoliko uslova o morbiditetu i smrtnosti pacijenatica sa sindromom prevremene menopauze koje treba razmotriti, su:

Dugotrajno hipoestrogeno stanje u mlađem uzrastu koje može sprečiti žene da postignu i održavaju odgovarajuću gustoću kostiju. Ovo može dovesti do povećanog rizika za osteoporoze i preloma kostju u kasnijem u životu.
Žene sa sindromom prevremene menopauze mogu biti izložene većem riziku od kardiovaskularnih bolesti, takođe zbog niskog nivoa estrogena.
Pacijentice sa sindromom prevremene menopauze mogu biti skloniji primeni neproverenih tretmana radi vraćanja plodnosti i na taj način mogu biti izloženi jatrogenim oštećenjima.
Sindrom prevremene menopauze može koegzistirati sa drugim endokrinim i neendokrinim bolestima (hipotireoza, Adisonova bolest, dijabetes tipa 1, perniciozna anemija, lupus).
Dijagnoza sindroma prevremene menopauzemože imati štetan psihološki utjecaj i može dovesti do depresije kod mlade, inače zdrave žene.

Etničke razlike

Pretpostavlja se da je učestalost spontanih sindroma prevremene menopauze slična među etničkim grupama, međutim, jedno je istraživanje pokazalo da je možda češće kod latinoameričkih i afroameričkih žena, a manje uobičajeno kod žena Kineza i Japanaca u poređenju s belkinjama.^[13]

Razlika između rasa uočena je u gustoći kosti (jedna od komplikacija nedostatka estrogena) žena sa sindrom prevremene menopauze. Ova pojava se povezuje sa nižim nivoom vitamina D, niskim unosom kalcijuma i slabijim usklađivanjem s hormonskom terapijom kod žena manjinskih rasa.^[14]

Pol

Insuficijencija jajnika javlja se samo kod žena.

Starost

Po definiciji, sindrom prevremene menopauze je stanje žena mlađih od 40 godina.

Patofiziologija

Primarna insuficijencija jajnika (akronim POI), preuranjena menopauza, prerani poremećaj u funkciji jajnika ili rana menopauza, je stanje koje se karakteriziše amenorejom, hipoestrogenizmom i povišenim nivoom gonadotropina u serumu kod žena mlađih od 40 godina.^[15]^[16]

Iako se često koriste kao sinonimi, POI i menopauza nisu ekvivalentni.^[17] Većina žena s POI zadržavaju isprekidanu funkciju jajnika dugi niz godina, i za razliku od žena koje su u menopauzi, mogu ponekad i zatrudneti.

Genetske asocijacije^[18]
Tip	OMIM	Gen	Lokus
POF1	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 311360	FMR1	Xq26-q28
POF2A	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 300511	DIAPH2	Xq13.3-q21.1
POF2B	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 300604	POF1B	Xq13.3-q21.1
POF3	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 608996	FOXL2	3q23
POF4	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 300510	BMP15	Xp11.2
POF5	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 611548	NOBOX	7q35
POF6	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 612310	FIGLA	2p12
POF7	Online Mendelovsko nasleđivanje kod čoveka (OMIM) 612964	NR5A1	9q33

Genetski poremećaji

Žene s genetskim poremećajima ili sa genskim promenama imaju veću stopu rane menopauze od onih bez njih. Genetski poremećaji uzrok su 13% slučajeva rane menopauze.

Odgovor jajnika - disgeneza je glavni uzrok preranog menopauze. Disgeneza jajnika je poremećaj embrionalnog razvoja koji sprečava potpuno sazrijevanje gonadnog tkiva u njegovoj diferencijaciji prema jajnicima. Disgeneza ima za posledicu, u većini slučajeva, genetske poremećaje , među kojima su značajniji:

Tarnerov sindrom, koji spada u grupu najčešćih poremećaj.
Čista disgeneza gonada .
Trizomija hromozoma 13 i/ili 18.

Pored disgeneze jajnika, postoje i drugi genetski poremećaji koji mogu dovesti do rane menopauze. Među njima najćešće nalazimo genetske poremećaje koji proizvode metaboličke promjene, kao što su:

Nedostatak 17-alfa hidroksilaze.
Galaktozemija ( nedostatak galaktoze 1 fosfat-uridil-transferaze).
Mutacije u genu aromataze.

Genetskih poremećaji mogu i da slabe imunološki sistem, kao što su:

DiGeorge sindrom ,
Ataxia telangiectasia .
Mukokutane gljivične infekcije .

Osim direktnih genetskih poremećaja, mutacije u genima mogu biti uključene u hipotalamusno- hipofizno-gonadalnu osovinu , kao što su FOXL2, BMP15 i FMR1. Pretpostavka je da je to moguće zbog polimorfizama ili mutacija u genima koji deluju u embrionalnoj fazi. Na osnovu navedenog može se zaključiti da postoje brojni geni kandidati koji će biti uključeni u razvoj rane menopauze.

Autoimune bolesti

Između jednog do dva, na svakih deset slučajeva primarne insuficijencija jajnika povezan je sa autoimunim procesom , pri čemu su zahvaćenosti drugih organa i endokrinih žlijezda vrlo česte.

Među autoimunim bolestima vezanim za ranu menopauzu nalazimo bolesti štitnjače , doušne žlezde ( parotitis ), hiperparatireoidizma i Adisonovu bolest .

Ako se kod ovih žena izvede biopsija jajnika, u folikulima se može videti infiltrat plazma ćelija i limfocita .

Pored toga, žene s ranom menopauzom imaju povećani rizik od određenih bolesti povezanih sa autoimunim sistemima, poput nadbubrežne insuficijencije , hipotireoze , dijabetes melitusa, miastenije gravis , reumatoidnog artritisa i sistemskog eritematoznog lupusa .

Infekcije

Najčešća infekcija povezana s preranom menopauzom je zauške. Najveće štete nastaju u fetalnoj i pubertetskoj fazi, a mogu prouzrokovati zatajenje jajnika čak i u subkliničkoj fazi infekcije.

Ostale infekcije, poput karlične tuberkuloze (3% slučajeva), mogu izazvati sekundarnu amenoreju i zatajenje jajnika, iako to nije njihov najčešći učinak.

Faktori okoline

Postoje supstance koje djeluju kao hormonski poremećaji i pogoršavaju funkciju jajnika vršeći toksične učinke na oocite i ćelije granuloze . Primeri ovih faktora su: duvan, teški metali, rastvarači, pesticidi, industrijske hemikalije i plastika. Upotreba duvana od ranog perioda života utiče na početka rane menopauze, a plastika smanjuje broj antralnih folikula.

Jatrogeni

Tretmani raka kod mladih žena često su povezani s preranim zatajenjem jajnika. Najčešći karcinomi u žena reproduktivne dobi su dojke , melanomi , cervikalni, ne-Hodgkin-ovi limfomi i leukemije .

Patogeneza preranog otkazivanja jajnika zasniva se na smanjenju primordijalnih folikula, što je intenzivnije to je veća izloženost liječenju ili hirurškom uklanjanju

U radioterapiji (RT), smanjenje zavisi o dobi pacijenta, primljenoj dozi i mjestu tumora kome je usmjereno. Dakle, zračenje od 2 Gy već je smrtonosno za ljudske oocite, posebno ako je usmjereno na trbuh (na primjer, za liječenje limfoma).

Smanjenje folikula uslijed hemoterapije (CT) ovisi o vrsti lijeka , njegovoj dozi i dobi pacijenta u trenutku primanja. Najveća šteta nastaje prilikom primanja hemoterapijskog tretmana na bazi alkilirajućih sredstava , jer oni povećavaju apoptozu ćelija granuloze i samih oocita.

Hirurgija

Zatajenje jajnika može se desiti kao rezultat histerektomije (uklanjanja maternice). Ovaj neuspjeh može biti posljedica pogoršanja vaskularne opskrbe jajnika ili gubitka važnog endokrinog doprinosa maternice jajniku. Kao rješenje, danas se u ovoj operaciji ulažu posebni napori kako bi se očuvalo zdravo tkivo jajnika i spriječilo oštećenje vaskularizacije jajnika.

Slučajevi rane menopauze su se takođe povećali zbog profilaktičkih ooforektomija (uklanjanje jednog ili oba jajnika). To je zato što je bilateralna ooforektomija nasljedna strategija prevencije raka jajnika.

Farmakološki tretman

Dugotrajno liječenje GnRH može dovesti do supresije ili neuspjeha jajnika jer se na kraju inhibira osa hipotalamus-hipofiza-gonada.

Također, kao što je već spomenuto, dugotrajno liječenje alkilirajućim agensima koji se koriste u hemoterapiji može uzrokovati zatajenje jajnika.

Upala i oksidativni stres

Ženski reproduktivni sistem održava osjetljivu ravnotežu između pro faktora i antioksidanata kako bi smanjio oksidativni stres . To je zato što izloženost visokom nivou reaktivnih vrsta kiseonika (prisutnih u oksidativnom stresu i upali) sprečava razvoj folikula u fazi tercijarnog ili antralnog folikula, što može dovesti do zatajenja jajnika.

Odnos neutrofila / limfocita, ukupno oksidativno stanje i nivo indeksa oksidativnog stresa povišeni su u primarnoj insuficijenciji jajnika. Kronična upala, čak i slaba, povezana je s početkom rane menopauze.

Klinička slika

Kliničke manifestacije primarne i preveremene insuficijencije jajnika

Kliničko stanje jajnika	Menstruacija	Gonadotropini	Plodnost
Okultna insuficijencija	Normalna	Normalni	Smanjena
Biohemijska insuficijencija	Nenormalna	Povišeni	Smanjena
Očigledna insuficijencija	Nenormalna	Povišeni	Smanjena
Prerana insuficijencija jajnika	Odsutna	Povišeni	Izostaje

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalnodijagnostički treba imati u vidu sledeće bolesti:^[19]

Abdominalni apsces
Adisonova bolest
Adneksalni tumori
Amenoreja
Neosjetljivost receptora za androgen
Anoreksija nervoza
Anovulacija
Anksiozni poremećaji
Zapaljenje crvuljka
Manjak enzima aromataze
Bulimija nervoza
C-17 nedostatak hidroksilaze
Hemoterapija
Hronična karlična bol kod žena
Depresija kod žena
Nenormalno (disfunkcionalno) krvarenje materice
Rani gubitak trudnoće.^[20]
Ektopična trudnoća

Folikulo-stimulirajuće hormonske abnormalnosti
Galaktozemija
Gonadotropin-oslobađajući nedostatak hormona u odraslih
Adenom hipofize koji proizvodi gonadotropin
Ginekološki bol
Lutealna fazna disfunkcija
Luteinizirajući nedostatak hormona
Menopauza
Ruptura ciste jajnika
Ciste na jajnicima
Diserminomi jajnika
Policistična bolest jajnika
Sindrom policističnih jajnika
Prolaktinoma
Torzija jajnika
Poliglandularni autoimuni sindrom tipa I
Poliglandularni autoimuni sindrom tipa II
Poliglandularni autoimuni sindrom tipa III

Terapija

Medicinski tretman sindroma prevremene menopauze trebalo bi da se zasniva na sledećim principima:^[21]

Zamena hormona jajnika

Jajnik nije samo reproduktivni organ, već je i izvor važnih hormona koji pomažu u održavanju jakih kostiju. Odgovarajuća zamena hormona koji nedostaju, zdrav način života i dijeta bogata kalcijumom su u takvim stanjima neophodni.^[22]^[23]

Obnavljanje plodnosti

Ne postoje dokazane terapije za obnavljanje plodnosti; eksperimentalni tretman treba izvoditi samo na osnovu protokola istraživanja odobrenog od strane odbora za pregled.

Trenutno dostupne opcije za rešavanje neplodnosti uključuju promenu planova za osnivanje porodice, poput usvajanja, darivanja jajašca ili davanja embriona.

Psihološka podrška

Sindroma prevremene menopauze nije isto što i menopauza. Moguća je spontana aktivnost jajnika i iznenadna trudnoća i treba omogućiti pacijentici dovoljno vremena da prihvati dijagnozu.

Odluke o planiranju porodice najbolje se donose nakon što pacijentkinja ima vremena da se pomiri sa njenim stanjem. U tom smislu lekar treba pacijentici objasnite prirodu bolesti i savetovatom joj dati odgovarajuću podršku, jer saznanje dijagnoze — saindrom prevremene menopauze — može biti posebno traumatično za mlade žene.

Važna je tokom savetovanja pacijetica uvek upotrebiti odgovarajuću terminologije (poželjna je upotreba POI ili insuficijencije umesto prerane menopauze ili rane menopauze).

Vidi još

Menopauza

Izvori

^ Hewlett M, Mahalingaiah S (децембар 2015). „Update on primary ovarian insufficiency”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 22 (6): 483—9. PMC 4883575 . PMID 26512773. doi:10.1097/MED.0000000000000206. CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^ Hewlett M, Mahalingaiah S (децембар 2015). „Update on primary ovarian insufficiency”. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 22 (6): 483—9. PMC 4883575 . PMID 26512773. doi:10.1097/MED.0000000000000206. CS1 одржавање: Формат датума (веза).
^ Murray A, Schoemaker MJ, Bennett CE, Ennis S, Macpherson JN, Jones M, et al. Population-based estimates of the prevalence of FMR1 expansion mutations in women with early menopause and primary ovarian insufficiency. Genet Med. 2013 May 23.
^ Buijsen RA, Visser JA, Kramer P, Severijnen EA, Gearing M, Charlet-Berguerand N, et al. Presence of inclusions positive for polyglycine containing protein, FMRpolyG, indicates that repeat-associated non-AUG translation plays a role in fragile X-associated primary ovarian insufficiency. Human Reproduction. 2015 Nov 3. [Medline].
^ Bardoni, B.; Mandel, J. L.; Fisch, G. S. (2000). „FMR1 gene and fragile X syndrome”. The American Journal of Medical Genetics. 97 (2): 153—63. PMID 11180223. doi:10.1002/1096-8628(200022)97:2<153::AID-AJMG7>3.0.CO;2-M.
^ Nelson, Lawrence M. (2009). „Primary Ovarian Insufficiency”. New England Journal of Medicine. 360 (6): 606—14. PMC 2762081 . PMID 19196677. doi:10.1056/NEJMcp0808697.
^ Hubayter ZR, Popat V, Vanderhoof VH, Ndubizu O, Johnson D, Mao E, et al. (октобар 2010). „A prospective evaluation of antral follicle function in women with 46,XX spontaneous primary ovarian insufficiency”. Fertility and Sterility. 94 (5): 1769—74. PMC 2888894 . PMID 19939372. doi:10.1016/j.fertnstert.2009.10.023. CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^ Albright F, Smith PH, Fraser R (1941). „A syndrome characterized by primary ovarian insufficiency and decreased stature: report of 11 cases with a digression on hormonal control of axillary and pubic hair”. The American Journal of the Medical Sciences. 204: 625—48. S2CID 59095440. doi:10.1097/00000441-194211000-00001.
^ Qing-Zhu F (1992). Fu Qing-zhu's Gynecology. Превод: Yang S, Liu D. Boulder CO: Blue Poppy Press. ISBN 978-0-936185-35-4.
^ Committee opinion no (септембар 2011). „502: primary ovarian insufficiency in the adolescent”. Obstet Gynecol. 118 (3): 741—5. CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^ Bush, T.L., Barrett-Connor, E., Cowan, L.D., Criqui, M.H., Wallace, R.B., Suchindran, C.M., Tyroler, H.A., Rifkind, B.M. (1987). „Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women: Results from the Lipid Research Clinics Program Follow-up Study”. Circulation. 75 (6): 1102—9. CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)
^ Snowdon DA, Kane RL, Beeson WL; et al. (јун 1989). „Is early natural menopause a biologic marker of health and aging?”. Am J Public Health. 79 (6): 709—14. CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^ Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, Gold EB, Santoro N (јануар 2003). „Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition”. Human Reproduction. 18 (1): 199—206. CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)CS1 одржавање: Формат датума (веза).
^ Popat VB, Calis KA, Vanderhoof VH; et al. (јул 2009). „Bone mineral density in estrogen-deficient young women”. J Clin Endocrinol Metab. 94 (7): 2277—83. CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)CS1 одржавање: Формат датума (веза).
^ Faddy, M. J (2000). „Follicle dynamics during ovarian ageing.”. Molecular and Cellular Endocrinology. 163 (1): 43—48. .
^ Ivanišević, M., Vujović, S., & Drezgić, M. J. [2005]. Efekti terapije estro-progestagenima na lipidni profil i hormonski status žena sa primarnom prevremenom insuficijencijom ovarijuma. Medicinski pregled, 58(5-6), 296-300.
^ Minkin, Mary Jane; et al.: What Every Woman Needs to Know about Menopause. Yale University Press. 1997. ISBN 978-0-300-07261-7.
^ „OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man”. omim.org. Johns Hopkins University. 3. 11. 2020. Приступљено 4. 11. 2020. „An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders” CS1 одржавање: Формат датума (веза)
^ Simpson JL, Rajkovic A (децембар 1999). „Ovarian differentiation and gonadal failure”. The American Journal of Medical Genetics. 89 (4): 186—200. CS1 одржавање: Формат датума (веза).
^ Fenichel P, Sosset C, Barbarino-Monnier P; et al. (децембар 1997). „Prevalence, specificity and significance of ovarian antibodies during spontaneous premature ovarian failure”. Human Reproduction. 12 (12): 2623—8. CS1 одржавање: Вишеструка имена: списак аутора (веза)CS1 одржавање: Формат датума (веза).
^ Van Kasteren, Y.; Schoemaker, J. (1999). „Premature ovarian failure: a systematic review on therapeutic interventions to restore ovarian function and achieve pregnancy”. Human Reproduction Update. 5 (5): 483—92. PMID 10582785. doi:10.1093/humupd/5.5.483.
^ Vujović, S. (2004) Prevremena primarna insuficijencija ovarijuma. u: Klinička endokrinologija: odabrani slučajevi
^ Ossewaarde, Marlies E.; Bots, Michiel L.; Bak, Annette A.A; Van Der Schouw, Yvonne T.; Witteman, Jacqueline C.M; Planellas, Juan; Bennink, Herjan J.T.Coelingh; Grobbee, Diederick E. (2001). „Effect of hormone replacement therapy on lipids in perimenopausal and early postmenopausal women”. Maturitas. 39 (3): 209—16. PMID 11574180. doi:10.1016/S0378-5122(01)00224-9.

Spoljašnje veze

Klasifikacija	D ICD-10: E28.3 ICD-9-CM: 256.31 OMIM: 311360 MeSH: D016649 DiseasesDB: 9441
Spoljašnji resursi	eMedicine: med/1700

National Institutes of Health Primary Ovarian Insufficiency (POI): Overview (језик: енглески)
ACOG Statement on Treatment Архивирано на сајту Wayback Machine (11. април 2021) (језик: енглески)